Lisbeth Salander återvänder till Sverige efter en längre tids vistelse utomlands. Hon har kommit över en stor summa pengar vilket innebär att hon för första gången i sitt liv är kvar och det går upp för henne att hon är helt ensam.

Samtidigt har Mikael Blomkvist på Millennium fått korn på hett nyhetsstoff. Journalisten Dag Svensson och hans sambo Mia Bergman har hittat avslöjande uppgifter om en omfattande sexhandel mellan Östeuropa och Sverige. Många av de personer som utpekas i traffickinghärvan har höga positioner i samhället.

Händelser i Salanders mörka förflutna börjar göra sig påminda. När Dag och Mia blir brutalt mördade riktas misstankarna mot Salander och en stor polisjakt drar igång. Salander bestämmer sig att en gång för alla göra upp med det förgångna och straffa dem som förtjänar det. Återigen korsas Blomkvists och Salanders vägar.

Flickan som lekte med elden är den andra delen i Stieg Larssons Millenniumtrilogi.