Neapel 1750
Tre beväpnade män stormar in i ett palats och väcker ägaren, en napolitansk markis. Deras anförare är fursten av San Severo. Denne anklagar markisen för att vara en bedragare och kräver att få kännedom om den hemlighet som endast markisen vet svaret på. I tumultet som uppstår tvingas den oäkte markisen att lämna sitt brinnande palats och fly över hustaken i staden medan den rasande fursten beslutar sig för att göra sitt yttersta för att spåra upp sin motståndare och förgöra honom.

Bagdad 2003
Ett militärförband ute på rutinuppdrag gör en fasansfull upptäckt: under stormningen av en by hittar de ett underjordiskt forskningslaboratorium med ett dussintal döda personer: män, kvinnor och barn, samtliga offer för ohyggliga experiment. Den mystiske vetenskapsman som soldaterna är på jakt efter är känd som "Hakeem" (läkaren), men han har redan hunnit fly med resultaten från sin "forskning". En gåtfull ledtråd har glömts kvar på platsen: en symbol i form av en orm som biter sig själv i svansen har ristats in i väggen.

Samtidigt som den urgamla symbolens starka krafter släpps lösa avslöjas vidden av den förstörelse det fört med sig. En intet ont anande kvinna står i centrum för den internationella sammansvärjning som kan förändra jorden för all framtid.

Raymond Khourys mästerliga berättarförmåga och kontroversiella fackkunskaper skapar tillsammans med det uppdrivna tempot i Ormens tecken en spänning som överstiger det mesta i genren.